磺胺类药物理化性质与用途

[db:作者] / 2022-12-08 00:00

2.1.1 理化性质与用途

碳胺类药物(sulfonamides，SAs)是指具有对氨基苯磺酰胺结构的一类药物的总称，是一类用于预防和治疗细菌感染性疾病的化学治疗药物。因其化学结构与对氨基苯甲酸(PABA)相似，能竞争性地争夺二氢叶酸合成酶，使细菌的二氢叶酸合成受阻，最终影响核酸的合成而抑菌。

2.1.1.1 理化性质

SAs一般为白色或微黄色结晶性粉末，无臭，长期暴露于日光下，颜色会逐渐变黄。SAs性质稳定，可保存数年。微溶于水，易溶于乙醇和丙酮，在氯仿和乙醚中几乎不溶。除磺胺眯为碱性外，其他SAs因含有芳伯胺基和磺酰胺基而呈酸碱两性，可溶解于酸性和碱性溶液。SAs的pKa一般在5～8之间，等电点为3～5，少数的pKa在8.5～10.5之间。部分SAs的酸性较碳酸弱，易于吸收空气中的二氧化碳而析出沉淀。常见SAs的分子式、理化性质、药动学特征见表2-1。

2.1.1.2 用途

SAs抗菌机制是通过抑制叶酸的合成而抑制细菌的生长繁殖。对SAs敏感的细菌不能利用周围环境中的叶酸，只能利用结构较叶酸简单的PABA，在细菌二氢叶酸合成酶和还原酶的参与下，合成四氢叶酸，以供细菌生长繁殖。而SAs的化学结构与PABA相似，能与PABA互相竞争二氢叶酸合成酶，从而阻碍敏感菌叶酸的合成而发挥抑菌作用。SAs为广谱抑菌剂，对多种革兰氏阳性菌和一些革兰氏阴性菌有效。高度敏感的病原菌有链球菌、肺炎球菌、沙门氏菌、大肠杆菌和脑膜炎球菌；中度敏感菌有葡萄球菌、产气荚膜杆菌、巴氏杆菌、变形杆菌和痢疾杆菌；放线菌和弓形虫也很敏感，但对螺旋体、结核杆菌、病毒及除球虫、阿米巴原虫以外的原虫无效。SAs的体外试验证明，对猪丹毒杆菌无效，对金黄色葡萄球菌也基本无效；SAs对立克次氏体不但不能抑制，反而能刺激其生长。

2.1.2 代谢和毒理学

2.1.2.1 体内代谢过程

SAs在体内主要通过乙酰化、羟基化和结合等三种途径进行代谢。同一种SA在不同养殖动物体内的代谢情况是不同的，如磺胺间甲氧嘧啶(SMM)在不同鱼、虾体内的代谢情况就有很大差别；同一药物，不同的剂量、给药次数和给药途径也都会有不同的代谢结果；不同种类的SAs的代谢情况也是不同的，如磺胺间二甲氧嘧啶(SDM)和SMM在虹缚鱼体内的代谢情况就不相同。代谢周期也因SAs的结构不同而差异较大。短效SAs如磺胺甲愿唑(SMZ)、磺胺二甲基嘧啶(SM2)的半衰期小于8h；中效SAs如磺胺嘧啶(SD)的半衰期在10h以上；长效SAs半衰期大于30h，如磺胺间二甲氧嘧啶(SDM)的半衰期达到1周。有研究证明，血浆蛋白结合率同样影响SAs的血药浓度与组织分布，只是结合率低影响较小。Uno报道在虹缚鱼和黄尾鲫体内，SMM和乙酸化SMM的蛋白结合率都很低。常见SAs的药代动力学参数见表2-1。

表2-1 SAs 的理化性质和药代动力学参数

2.1.2.2 毒理学与不良反应

SAs的不良反应主要表现为急性中毒和慢性中毒。①急性中毒：多发生于静脉注射其钠盐时，速度过快或剂量过大。主要表现为神经兴奋、共济失调、肌无力、呕吐、昏迷、厌食和腹泻等。牛、山羊还可见到视觉障碍、散瞳，雏鸡中毒时出现大批死亡。②慢性中毒：主要由于剂量偏大、用药时间过长而引起。主要症状为：a.泌尿系统损伤，出现结晶尿、血尿和蛋白尿等；b.抑制胃肠道菌丛，导致消化系统障碍和草食动物的多发性肠炎等；c.造血机能破坏，出现溶血性贫血、凝血时间延长和毛细血管渗血；d.肝脏损害，发生黄疸，肝功能减退，严重者可发生急性肝坏死；e.甲状腺肿大及功能减退偶有发生；f.偶可发生无菌性脑膜炎，有颈项强直等表现；g.致畸，动物试验发现有致畸作用；h.幼畜或幼禽免疫系统抑制、免疫器官出血及萎缩；i.家禽慢性中毒时，增重减慢，蛋鸡产蛋率下降，蛋破损率和软蛋率增加；j.连续过量使用磺胺药物对鱼体的不良影响，主要表现在使肝、肾的负荷过重，导致颗粒性白细胞缺乏症、急性及亚急性溶血性贫血以及再生障碍性贫血。由于SAs能抑制大肠杆菌的生长，妨碍B族维生素在肠内的合成，故使用超过1周以上者，应同时给予维生素B以预防其缺乏问。

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