β-内酰胺类药物理化性质与用途（二）

时间：2023-03-25 07:32:01来源：food栏目：食品快速检测阅读：

β-内酰胺类药物理化性质与用途（二）

[db:作者] / 2022-12-09 00:00

5.1.1.1理化性质

β-内酰胺类药物多为有机酸，但难溶于水。PENs和CEPs游离羧基的酸性相当强(pKa 2.5～2.8)，易与无机碱或有机碱成盐。临床上一般用其钾盐或钠盐，易溶于水，但难溶于有机溶剂；有机碱盐的溶解性恰好相反。β-内酰胺类还具有旋光性，可进行相关测定。

PENs β-内酰胺环的羧基和N原子的未共用电子对不能共轭，故易受亲电试剂进攻，也易受亲核试剂的进攻。母核部分(6-APA)无紫外吸收性质，其分子的紫外吸收通常来自侧链上的苯环，缺乏特征性。CEPs β-内酰胺环中的N原子的未共用电子对与氢化噻嗪环的双键共轭，母核结构(7-ACA)具有0=C—N—C=C共轭体系，在260nm附近具有较强和特征性的紫外吸收，也使β-内酰胺环结构趋于稳定。另外，CEPs的四元-六元环稠合系统的张力较PENs的四元-五元环稠合系统小，所以CEPs较PENs稳定。

β-内酰胺类药物的化学性质不稳定。β-内酰胺环是该类药物化学结构中最不稳定的部分，在中性或生理条件下即可发生水解或分子重排而失去药效，酸、碱、某些重金属离子(氧化剂)、羟胺或细菌的青霉素酶(一种β-内酰胺酶)能加速降解反应。由于侧链结构的不同，各种药物的稳定性存在差异。例如在稀酸(pH4.0)、室温条件下，就可进行分子内重排，使其失去抗菌活性。而胃酸的酸性很强，可导致酰胺侧链的水解和β-内酰胺环开环而使PENs失去活性。因此，青霉素G不能口服，需要通过肌肉注射。同时，由于β-内酰胺类药物极性较强，在醇溶液中也不能稳定存在。氧化剂、金属离子或提高温度均可加快其分解过程。

5.1.1.2用途

β-内酰胺类药物的抗菌作用强，可用于治疗各种球菌和革兰氏阳性菌引起的疾病。

各种β-内酰胺类药物的作用机制相似，通过抑制胞壁黏肽合成酶，即一类青霉素结合蛋白(penicillin binding proteins，PBPs)，从而阻碍细胞壁黏肽的合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀裂解。此外，还可以触发细菌的自溶酶活性，达到对细菌的致死效应。缺乏自溶酶的突变菌株则表现出耐药性。因为哺乳动物无细胞壁，不受β-内酰胺类药物的影响，所以该类药物具有对细菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小。目前已经证实，细菌胞浆膜上特殊蛋白PBPs是β-内酰胺类药物的作用靶位，各种细菌细胞膜上的PBPs数目、分子量、对β-内酰胺类药物的敏感性都不同，但分类学上相近的细菌，其PBPs类型及生理功能也相似。例如大肠杆菌有七种PBPs：PBPIA、PBPIB与细菌延长有关，氨苄青霉素、青霉素G、头孢噻吩等与PBP1A、PBP1B有高度的亲和力，可使细菌的生长繁殖和延伸受到抑制，并溶解死亡；PBP2与细菌形状有关，亚胺培南与氮脒青霉素能选择性地与其结合，使细菌形成大圆形细胞，影响细菌渗透压的稳定，导致细菌溶解死亡：PBP3功能与PBPIA相同，但数量较少，其与中隔形成和细菌分裂有关。多数PENs或CEPs主要与PBP1和/或PBP3结合，形成球形体和丝状体，使细菌发生变形萎缩，逐渐溶解死亡。PBP1、PBP2、PBP3是细菌存活、生长繁殖所必需的，而PBP4、PBP5、PBP6与羧肽酶活性有关，对细菌的生存繁殖无重要性，抗生素与之结合后，对细菌的存活影响不大。

β-内酰胺类药物的抗菌谱较窄，大部分仅对革兰氏阳性菌和少数革兰氏阴性菌有效果，对大多数革兰氏阴性菌则无效。这与其抗菌机理有关，因为革兰氏阳性菌细胞壁的黏肽含量比革兰氏阴性菌的高，所以对革兰氏阳性菌比较敏感。

PENs使用一段时间后，抗菌作用会下降。原因主要是金葡菌或其他一些细菌对PENs产生了耐药性。产生的耐药机制有很多种，其中最重要的机制是某些耐药细菌能产生β-内酰胺酶，比如青霉素酶、头孢菌素酶等。这些酶能使β-内酰胺环开环降解，从而失去抗菌活性。虽然一些对酶稳定的新型β-内酰胺类药物也可进入细菌细胞质周区，但其与诱导产生的β-内酰胺酶结合生成无活力的屏障(非水解屏障)，使药物不能到达靶位。此外，耐药机制还有其他解释，例如，将抗生素主动泵出细胞壁而使药物不能发挥作用；或细菌细胞壁通透性的改变，使抗菌药物无法进入细胞内；另外就是PBPs的改变使药物亲和力降低。金黄色葡萄菌除酶解使PENs失效外，还可通过其他机制(如细胞渗透障碍、靶向物质改变)产生耐药性，使PENs对金葡菌无效。

上一篇：磺胺类药物残留分析技术（一）

下一篇：β-内酰胺类药物代谢和毒理学