β-内酰胺类药物代谢和毒理学

时间：2023-03-25 07:30:15来源：food栏目：食品快速检测阅读：

β-内酰胺类药物代谢和毒理学

[db:作者] / 2022-12-09 00:00

5.1.2.1 体内代谢过程

(1)青霉素类

口服能吸收的PENs主要有青霉素V、氨苄西林、阿莫西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林以及氟氯西林等。青霉素G不能口服，易被胃酸降解，需要通过肌肉注射。PENs吸收后广泛分布于组织、体液中，胸、腹腔和关节腔液中浓度约为血清浓度的50%，但不易透入眼、骨组织、无供血区域和脓腔中,易透入有炎症的组织。PENs难以透过血-脑屏障,在无炎症脑脊液中浓度仅为血浓度的1%～3%；而在有炎症的脑脊液中透入浓度提高，并达到治疗浓度。

PENs可与蛋白结合：苯唑西林类属于高蛋白结合率的类别，蛋白质结合率大于90%；而青霉素、替卡西林属于中等蛋白结合率的类别，蛋白结合率约为60%；而氨基青霉素、哌拉西林、美洛西林等为低蛋白结合率的类别，蛋白结合率约为20%。

PENs的消除主要经肾小球滤过(10%)和肾小管分泌(90%)。经肾排泄约占60%～80%，其次为肝代谢，约为10%～20%。苯唑西林经肾排泄和肝排泄(肝转化约为45%)。PENs的半衰期一般较短，约0.5～1h。由于PENs属于时间依赖性的抗生素，所以必须每日多次给药，以保持足够的作用时间。

(2)头孢菌素类

头孢氨苄口服吸收迅速而安全，在体内与蛋白质结合率较低，吸收后广泛分布于组织中，肾、肝中浓度最高，胆汁中浓度为血清浓度的1～4倍。在体内不代谢，可透过胎盘屏障，可在滑膜液、心包液中达到最高血药浓度，主要以原型经肾脏排出。

头孢噻呋在动物体内的生物转化主要是脱去3位上的硫代呋喃羰基，生成去呋喃甲酰基头孢噻呋。去呋喃甲酰基头孢噻呋具有完整的β-内酰胺环，并以其共轭体形式存在，保持与头孢噻呋相近的抗菌活性。其中一部分去呋喃甲酰基头孢噻呋通过3位取代基上的巯基与半胱氨酸或谷胱甘肽结合，形成去呋喃甲酰基头孢噻呋与半胱氨酸或谷胱甘肽二二硫化物，另一部分形成去呋喃甲酰基头孢噻呋二聚物，其余部分与蛋白质结合成复合物。由于以上的结合过程具有可逆性，因此结合产物可以充当去呋喃甲酰基头孢噻呋在血浆及组织液中的储存库，延长其半衰期和有效作用时间。在不同动物体内生物转化有所差异。

放射性标记的头孢喹肟在牛、猪、马和狗体内的代谢研究结果表明，各种代谢途径中只检测到头孢喹肟的原形药物，没有检测到其他代谢物。

5.1.2.2 毒理学与不良反应

(1)青霉素类

PENs无明显毒性，是化疗指数最大的抗生素。但若大剂量静脉滴注或鞘内给药，也可因脑脊液药物浓度过高，导致抽搐、肌肉阵挛及严重精神症状等。

PENs过敏反应较为常见，在各种药物中居首位。青霉素过敏反应包括速发型过敏反应和迟发型过敏反应，前者临床表现有过敏性休克、荨麻疹等，属IgE介导的超敏反应；后者临床表现为斑丘疹、接触性皮炎等，T细胞可能参与这类反应。过敏反应是由PENs中含有的一些杂质引起的。引起过敏反应的物质基本有两种：-种是外源性的，在青霉素的生产过程中，因为青霉素的裂解生成的一些青霉噻唑酸，与蛋白质结合形成抗原而导致过敏。如果通过纯化方法(比如固相蛋白酶分解法)去除青霉噻唑蛋白，可减少青霉噻唑蛋白含量从而降低过敏反应。另-种是内源性过敏源，主要是一些高聚物。青霉素的β-内酰胺环开环之后，形成各种衍生物，包括青霉噻唑多肽、青霉噻唑蛋白、青霉噻唑聚合物等，有二聚、三聚、四聚和五聚体等，聚合程度越高，过敏反应则越强。生产过程的许多环节如成盐、干燥、温度、pH等均可发生聚合反应，因此降低多聚物，提高药品质量，是减少发生过敏反应的途径之一。

(2)头孢菌素类

过敏反应为CEPs最危险的不良反应，文献报道发生率为0.5%～10%。临床主要表现为皮疹、荨麻疹、药疹和嗜酸性白细胞增多、药物热、哮喘，严重者可致药物过敏性休克，甚至死亡。与PENs相比，CEPs过敏反应发生率相对较低，但近年来随着在临床上的滥用增多，其过敏反应发生率也呈上升趋势。在抗生素引起的严重过敏反应中，CEPs占到了15%，而第3代CEPs的过敏反应发生率居CEPs之首。

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