镇静剂类药代谢和毒理学

[db:作者] / 2022-12-20 00:00

13.1.2 代谢和毒理学

13.1.2.1 体内代谢过程

(1) 巴比妥类

巴比妥类药物多在肝脏代谢，代谢反应主要为5位取代基上氧化和丙二酰脲环水解，之后形成葡萄糖醛酸和硫酸酯结合物。异戊巴比妥的5位侧链上有支链，具叔碳原子，叔碳上的氢比伯碳和仲碳易氧化，形成羟基，与葡萄糖醛酸结合后溶于水排泄，为中等时效药物。

(2) 苯二氮卓类

苯二氮卓类药物均在肝脏降解，通过去乙基、水解或其他途径代谢、产生活性代谢物，代谢物消除缓慢。多种苯二氮卓类药物可以代谢成相同的代谢物。如服用氯氮卓、地西泮或氯硝西泮后，血中产生共同代谢物去甲地西泮和去氧地西泮。在血清中，苯二氮卓类与血清白蛋白紧密结合，在尿中主要以羟化物与葡萄糖醛酸结合物，以及肝脏中生成的相应化合物的形式被清除，尿中只发现少量原型药物。

地西泮口服吸收快而完全，生物利用度约70%。药物本体及其代谢物脂溶性高，易穿透血脑屏障，可通过胎盘，也可分泌入乳汁。地西泮主要在肝脏代谢，极少量原形药物通过尿液排出，代谢途径为N-1位去甲基，N-3位羟基化，血液中主要活性代谢物为去氧地西泮和去甲基地西泮，羟化成奥沙西泮，以及与葡萄糖醛酸结合形式排出体外。代谢产物去甲地西泮和去甲羟地西泮(奥沙西泮)等亦有不同程度的药理活性，且能通过肝肠循环， 长期用药产生蓄积作用L代谢产物可滞留在血液中数天甚至数周，停药后消除较慢。

(3)吩噻嗪类

吩噻嗪类药物体内代谢非常复杂，产物至少有10种以上，代谢途径主要是氧化。氯丙嗪的代谢过程主要涉及羟化和与葡萄糖醛酸结合、N-氧化、硫原子氧化和脱烷化。赛拉嗪在大多数动物中迅速、广泛的代谢，形成约20种代谢产物，包括遗传毒性代谢物2，6-二甲基苯胺，约70%以游离和结合形式从尿中排出，原形仅占不到10%。赛拉嗪的半衰期：绵羊23 min、马50 min、牛36 min、犬30 min，而代谢物在大多数动物体内的消除持续10～15 h。小鼠口服赛拉嗪的吸收率接近100%，大约70%的药物通过肾排泄，30%通过粪便排泄，半衰期2～3h；马体内代谢迅速，半衰期短与小鼠相似，在尿液中鉴定出7种代谢物，主要代谢物为4-羟基赛拉嗪和6-甲基赛拉嗪( 6-dimethylaniline)；奶牛单次肌肉注射赛拉嗪，有85%的药物通过尿液排泄，24 h后仅在尿液中检测2，6-二甲基苯胺，其他组织未检出。

(4)丁酰苯类

氟哌啶醇口服吸收良好，主要经肝脏代谢，肾脏消除，有首过效应，代谢以氧化性N-脱烷基反应和酮基还原反应为主。阿扎哌隆为另一丁酰苯类镇静剂，兽医仅用于猪，肌肉注射使用。注射后迅速吸收分布，血药浓度0.5～1 h达峰，然后迅速排泄。在肝、肾、心脏浓度较大，肺、肌肉、脂肪和脑组织浓度较低，20%通过尿排出，80%通过粪便排泄，主要通过还原，代谢产生有活性的代谢物阿扎哌醇。

13.1.2.2 毒理学与不良反应

(1)巴比妥类

巴比妥类药物作用于中枢神经系统，其应用范围从轻度镇静到完全麻醉，还可以抗焦虑、催眠、抗痉挛，但具有一定的副作用，常见头晕、嗜睡、乏力、关节肌肉疼痛等，久用可产生耐受性及依赖性，少见皮疹、药热、剥脱性皮炎等过敏反应。

(2) 苯二氮卓类

苯二氮卓类药物可引起眩晕、困倦、乏力、精细运动不协调等不良反应，大剂量应用会造成共济失调、运动能力障碍、皮疹、白细胞减少，会引起耐受和依赖性。

(3) 吩噻嗪类

氯丙嗪过量会引起共济失调、昏迷、行为改变、体温变化不规则、性激素和下丘脑促激素释放紊乱、食欲增强、低血压和心动过速。

乙酰丙嗪过量会引起强直、震颤、兴奋、血压低等。对马，因阻断a受体对阴茎缩肌支配，使阴茎下垂。此外，具有过敏毒性及易产生阻滞型黄疸和多种皮肤病反应。

赛拉嗪在大多数动物上常见的不良反应为唾液分泌增加，马见出汗，偶见癫痫和中枢兴奋。大剂量时，会引起肌肉震颤、心动过缓(房室阻断)、低血压、呼吸抑制、臌胀，犬、猫发生呕吐，猫瞳孔放大，使妊娠后期的母畜流产。牛对赛拉嗪特别敏感；应禁用于心脏病患畜，特别是心脏传导紊乱的动物：忌用于肝、肾疾患动物；不得动脉内给药；与氯胺酮合用，会引起犬“麻醉性死亡”。

(4) 丁酰苯类

丁酰苯类毒性相对较小，作用短暂，能引起低血压。静脉注射给药，初期产生兴奋作用。

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