喹噁啉类药物代谢和毒理学

[db:作者] / 2022-12-20 00:00

15.1.2 代谢和毒理学

15.1.2.1 体内代谢过程

喹噁啉类药物代谢研究始于20世纪60年代末。喹噁啉类在动物体内代谢特点存在共性，其化学结构中的喹噁啉环上的N→O键较活泼，先发生脱氧反应，生成脱氧代谢物，再发生侧链断裂反应，生成其他羧酸产物。同一化合物在不同动物的代谢途径基本相似，但主要代谢物和代谢物的量存在明显种属差异。大鼠对喹噁啉类的N→O基团还原和羟化能力最强，猪对其羧基还原和酰胺水解能力最强，鸡则对羟基氧化能力最强。不同化合物由于侧链不-样，其代谢途径存在明显差异。

猪体内CBX很快发生脱氧，生成脱二氧卡巴氧(BDCBX)。与此同时，侧链也很容易断裂，转化成喹噁啉-2-羧酸(QCA)。CBX及其代谢产物还可以通过另一些途径转化成QCA，说明CBX在动物体内可能首先发生脱氧反应，也最易发生脱氧反应。以14C标记法研究CBX在猪、鼠和猴体内的代谢和排泄，饲喂数周后，猪尿液中检测到15种代谢物。停药后72h内，74%药物从尿液排出，17%药物从粪便排出。鼠和猴尿液检测到其中13种，另外两种之一是甘氨酸-喹啉-2-羧酸结合物。CBX代谢途径如图15-1所示。其中，BDCBX和联氨(hydrazine)具有遗传毒性和致癌性，代谢物QCA无致癌和致突变毒性。

图15-1 CBX代谢途径

CYX在猪体代谢途径与CBX相似。CYX在肝微粒体体外孵育体系中主要代谢途径是N→O基团还原和酞胺键水解，其次为羟化。猪体内CYX可以代谢成1-脱氧喹赛多、4-脱氧喹赛多和脱二氧喹赛多(BDCYX)，BDCYX为主要代谢产物之一。

OLQ用作促进动物生长饲料添加剂，猪拌料饲喂后吸收迅速，口服药量超过90%从尿道排出，其余从粪便排出。给药后1～2h血药浓度达峰，然后迅速下降。药物可分布于全身各组织器官，但浓度很低。口服2mg/kg bw，肝肾浓度可达110ppb和52ppb，肌肉中浓度仅9ppb。28天后肾脏和肌肉中浓度仅为0.9ppb和0.5～0.8ppb，肝脏中浓度稍高，为2ppb。口服后70%药物以原型从尿液排出，主要代谢物为还原产物，如BDOLQ(16%)，其余为喹噁啉羧酸衍生物以。肝微粒体体外孵育体系代谢研究表明，OLQ主要代谢途径是N→O基团还原，其次包括侧链羟基氧化、N4-脱羟乙基和羟化，且存在种属差异，大鼠的N→O基团还原和羟化能力最强，鸡的氧化能力最强，OLQ的N→O基团还原和N-氧化可相互转化。

QCT口服不易吸收，猪口服的生物利用度为0.5%，鸡的生物利用度为3%，表明QCT经口服给药吸收进入血液和组织的药物很少，大部分药物以原形从胃肠道排出。猪尿液中仅检测到3-甲基-喹噁啉-2-羧酸(MQCA)，组织中无原形残留。QCT在肝微粒体体外孵育体系中的主要代谢途径是N→O基团和羰基的还原，其次还包括羟化、烯醇式转化和双键还原。QCT与同类药物体内代谢途径类似，在动物体内代谢广泛，生成多种代谢物，初级代谢为脱氧代谢生成脱一氧和脱二氧代谢物，次级代谢为侧链代谢或侧链断裂。QCT在鸡体内先还原脱去一个配位键的氧，形成单氧物，包括1-脱氧喹烯酮、4-脱氧喹烯酮；接着还原再脱去另一个配位键的氧，形成脱二氧喹烯酮(BDQCT)；最后经过氧化水解，生成代谢物MQCA。QCT代谢途径如图15-2所示。

图15-2 猪和鸡体内QCT主要代谢途径

利用放射性标记法测定MQX在大鼠、猪和鸡体内的代谢，证明MQX与同类药物相似，给药6h最先检测到脱二氧乙酰甲喹(BDMQX)，BDMQX在体内保留时间最长，为主要代谢产物之一。MQX在肝微粒体体外孵育体系中主要代谢途径是羧基和N→O基团的还原，其他代谢途径包括羟化，其主要代谢物在不同动物存在种属差异，大鼠N→O基团还原能力最强。

15.1.2.2 毒理学与不良反应

喹噁啉类 药物中的N→O基团是引起致癌、致畸、致突变等毒害作用的原因之一。若把N→O基团脱去，则无致突变性。脱氧速度越快，则诱变性丧失越快，说明它们的诱变性与N→O基团存在密切关系。喹噁啉类药物在脱氧代谢过程中伴随氢氧自由基的产生，对细胞组织有很强的破坏作用，引起DNA损伤和毒害。OLQ产生自由基较多，而MQX产生较少。已有研究证明100umol/L的MQX和OLQ对猪肾上腺皮质细胞具有氧化应激毒性。当此类药物与猪肾上腺皮质细胞一起孵育，可以产生稳态活性氧，造成氧化损伤，导致谷胱甘肽还原酶(GSH)和过氧化物歧化酶(SOD)下降，而且具有一定的时间和剂量依赖性，随时间延长，毒性增加。喹噁啉类药物之间毒性具有较大差异，毒性顺序是：CBX>OLQ>CYX。

毒理研究发现，OLQ有明显的致癌、致畸、致突变、光敏7和肾上腺皮质损坏等毒副作用。OLQ致癌作用具有种属品系差异，对哺乳动物致癌性还需要进一步研究；对某些品系鼠具有遗传毒性和致癌性，但肿瘤为良性，确切机制不明。CBX与OLQ遗传毒性程度不同，CBX对啮齿类动物具有致癌性和致突变性，OLQ具有遗传毒性但不具有致癌毒性(仅对啮齿类动物致癌)。不同动物种属对OLQ的毒性敏感程度差异较为明显，禽类较敏感( 艾维因肉鸡内服LD50为288.4mg/kg)，鱼类敏感性则相对较低(银鲫肌肉注射LD50为407.4 mg/kg)。OLQ对小白鼠的蓄积系数为3～3.3，为中度至明显蓄积：按照100mg/kg和200mg/kg的添加剂量连续饲喂断奶仔猪39天，对猪的生长和肝肾功能均有一定毒副作用。

QCT小白鼠口服LD50为14398 mg/kg体重，大白鼠口服LD50为8179mg/kg体重，近乎无毒，对大鼠最大无作用剂量(NOEL)为32.8m/(kg bwd)。

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