硫脲嘧啶类药物理化性质和用途

[db:作者] / 2022-12-22 00:00

19.1.1 理化性质和用途

硫脲嘧啶类药物(thioureas，TUs)是最常用的甲状腺抑制剂，主要有硫氧嘧啶类(thiouracils)和咪唑类(imidazoles)两类。前者包括甲基硫脲嘧啶(methylthiouracil，MTU)、丙基硫脲嘧啶(proplythiouracil，PrTU)和苯基硫脲嘧啶(phenylthiouracil，PhTU)，后者包括甲巯咪唑(tapazole，TAP)、卡比马唑(carbimazole，CBM)和巯基苯并咪唑(mercaptobenzimidazole，MBI)。

19.1.1.1 理化性质

TUs通常为白色或淡黄色结晶，部分药物微有异臭。兽医临床上常用药物的理化性质见表19-1。

19.1.1.2 用途

硫脲嘧啶类药物的基本作用是抑制甲状腺过氧化物酶所中介的酪氨酸的碘化及偶联，而药物本身则作为过氧化物酶的底物而被碘化，使氧化碘不能结合到甲状腺球蛋白上，从而抑制甲状腺激素底物合成，达到治疗甲亢的目的。

(1)甲状腺激素的作用机制

甲状腺激素(thyroid hormone)由甲状腺球蛋白(thyroglobulin，TG)的酪氨酸残基经碘化、耦联而成，是维持机体正常代谢、促进生长发育所必需的激素。1891年Murray尝试将绵羊甲状腺提取物用于黏液性水肿病人的治疗，为甲状腺疗法即用甲状腺素治疗甲状腺激素分泌过少所致疾病拉开了序幕。1914年Kendall提得结晶化的甲状腺素(thyroxine)，又名四碘甲状腺原氨酸(3，5，3，5tetraiodo-thyronine，T4)；1926年Harington确定了T4的分子结构，1952年Gross和Pt-Rivers报道了另一种活性更强的三碘甲状腺原氨酸(3，5，3-triodothyronine，T3)。至此，甲状腺激素的组成得到阐明。

甲状腺激素的作用机制与甲状腺激素受体(thyroid hormone receptor，TR)介导的效应有关。TR是具有DNA结合能力的非组蛋白，分子量为52kDa，分布在细胞膜、线粒体、细胞核内等。近年研究表明，TR属核受体超家族的成员，来源于c-erbAa和c-erbAβ两类基因，有多种异构体，其中TRal和TRpI在多种组织中广泛表达，而其他异构体的分布则有组织特异性，如TRβ2仅在垂体前叶有表达。TR对T3的亲和力比T4大10倍，因此又被称为T3受体。很多因素可以影响其数目，如肥胖、糖尿病时受体数目减少。T3、T4可与膜上受体结合，也可被动转运进入胞内，与胞浆结合蛋白(cytosol binding protein，CBP)结合并与游离的T4、T3形成动态平衡。

目前认为在细胞核内，甲状腺激素受体与本身或其他核受体形成同源二聚体或异源二聚体，在无激素的情况下，该二聚体因与辅助抑制因子结合而处于失活状态，一旦T3进入细胞核与甲状腺激素受体结合，辅助抑制因子就与甲状腺激素受体分离，这样甲状腺激素受体就能接纳辅助激活子并发生构型改变，从而启动靶基因的转录过程，通过翻译合成新的蛋白酶，进-步产生生物效应(图19-1)。

(2)硫脲嘧啶类药物药理作用与机制

1)抑制甲状腺激素的合成

硫脲嘧啶类通过抑制甲状腺过氧化物酶催化的酪氨酸的碘化及藕联，使氧化碘不能结合到甲状腺球蛋白上，从而抑制甲状腺激素的生物合成。进一步的研究认为，硫脲嘧啶类如甲巯咪唑对甲状腺过氧化物酶并没有直接的抑制作用，其抑制甲状腺激素合成的机制是夺去碘化反应中的活性氧(本身被氧化)，从而影响酪氨酸的碘化及耦联。但该类药物不影响碘的摄取，对已合成的甲状腺激素无效，须待已合成的激素被消耗后才能完全生效，常需用药2～3周后才能使症状改善，基础代谢率恢复正常需1～2个月。

表19-1 常见TUs的理化性质

图19-1 甲状腺激素的作用机制

2)控制T3的水平

丙基硫脲嘧啶还能抑制外周组织的T4转化为T3，迅速控制血清中生物活性较强的T3水平，因此在重症甲亢、甲亢危象时该药可列为首选。

3) 减弱β受体介导的糖代谢活动

用硫氧嘧啶类处理的大鼠，其心肌和骨骼肌内β肾上腺素受体数目减少，腺苷酸环化酶活性降低，故可使由β受体介导的糖代谢活动减弱。

4)抑制免疫球蛋白的生成

硫脲嘧啶类药物尚有免疫抑制作用，能轻度抑制免疫球蛋白的生成，降低d血循环中甲状腺刺激性免疫球蛋白(thyroid stimulating immunoglobulin，TSI)的水平，因此对甲亢患者除能控制高代谢症状外，还有一定的对因治疗作用。

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