咪唑骈噻唑类药物代谢和毒理学

[db:作者] / 2022-12-22 00:00

18.1.2 代谢和毒理学

18.1.2.1 体内代谢过程

左旋咪唑口服后易从肠道吸收，大鼠在1～2h可达血中高峰浓度，反刍动物如羊或牛则需3h左右达血中高峰浓度。大鼠口服后，半数药物可经肾脏排出，半数由粪便排出。反刍动物牛、羊口服药物后，多数药物及代谢产物随尿排出，粪便排出极少。以放射性标记的左旋咪唑按15mg/kg剂量给大鼠内服后，其吸收及排泄均很迅速，12h内经尿排泄约40%。在此后8天内，排泄量仅为8%。在为期8天时间内，由粪便排泄的占给药量41%，其中大部分在12～24h内排出，极少量由呼出气体排出(在48h内排出量仅占给药量0.2%)。动物肌肉注射后，半小时血药达峰值(10ug/mL)，比内服峰值高2倍。动物试验表明，左旋咪唑静脉注射的表观分布容积：猪为2.5L/kg，山羊为3.1L/kg；排泄半衰期：猪5～6h，山羊3～4h，牛4～6h，犬3～4h。林居纯等给山羊经皮给予复方左旋咪唑浇注剂(0.1mL/kg)后，左旋咪唑血药浓度经-时过程符合一级吸收一室模型。达峰时间(Tmax)为4.326h，峰浓度(Cmax)为0.916μg/mL，药-时曲线下面积(AUC)为11.015μg/(mL·h)。Pereda等给新西兰大白兔颈动脉给予左旋咪唑，左旋咪唑符合二室开放模型，左旋咪唑在兔体内分布广泛，血药浓度下降迅速，AUC随剂量增加而增加，而清除率则变化不大。

左旋咪唑的组织残留不多，用药后12～24h，组织中残留仅占给药量的0.9%，而且主要存在于如肝、肾这些排泄和降解器官内。大鼠及其他动物试验证实，给药7天后，肌肉、肝、肾、脂肪、血液及尿液中已无药物残留。目前已确证左旋咪唑代谢产物的毒性远低于母体药物。因此，组织残留只要分析左旋咪唑母体药物即可。El-Kholy等对肉鸡口服40mg/kg体重左旋咪唑后，鸡组织、鸡蛋和血浆中左旋咪唑的残留量进行了研究。结果显示，肝脏是药物残留量最大和残留时间最长的组织。给药3天后，血浆中检测不到左旋咪唑残留；9天后，鸡蛋中药物残留量为0.096μg/g；；18天后，所有组织中药物残留量下降到0.06ug/g或以下，低于推荐的最大残留限量。

噻咪唑体内代谢过程与左旋咪唑类似。

18.1.2.2 毒理学与不良反应

左旋咪唑的毒性较小。小鼠口服左旋咪唑的LD50为210mg/kg，静脉注射的LD50为22mg/kg，腹腔注射的LD50为43mg/kg，皮下注射的LD50为84mg/kg；兔口服的LD50为700mg/kg，静脉注射的LD50为15mg/kg；大鼠皮下注射的LD50为120mg/kg，静脉注射的LD50为24mg/kg，口服的LD50为480mg/kg。

投服本药，反刍动物牛、羊中毒时，动物兴奋性增强，流涎、舐唇；马中毒表现不安，惊恐倒地不起，全身肌颤，角弓反张；猪、犬出现呕吐、咳嗽。肌内注射给药产生中毒时，猪、犬极快死亡。左旋咪唑对宿主动物产生这些症状，可能与左旋咪唑产生乙酰胆碱的烟碱样作用，使神经肌肉系统的神经冲动传递作用，先兴奋后阻断，最后引起呼吸肌麻痹所致。左旋咪唑对骆驼非常敏感，绝对禁止使用。禽类安全范围大，即使给予10倍治疗量也未见死亡。

目前，国内外对于左旋咪唑特殊毒性方面的研究报道很少。张辉等根据我国新药审批的有关要求对盐酸左旋咪唑的致突变作用进行了研究。该实验通过诱发CHL细胞染色体畸变的体外试验和小鼠骨髓细胞染色体的体内试验这两条途径来检测。实验结果表明，盐酸左旋咪唑的体内、体外试验显示阴性，说明其没有致突变性。

噻咪唑会引起肾上腺髓质释放儿茶酚胺，也会影响中枢神经系统功能。Mohammad等首次定量研究了噻咪唑对小鼠神经行为的影响。研究结果表明噻咪唑会引发神经的急性毒性，小鼠均表现为趋地性行为和变化，两脚张开，主要是运动机能的改变。

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