喹诺酮类药物代谢和毒理学

时间：2023-03-25 02:22:18来源：food栏目：食品快速检测阅读：

喹诺酮类药物代谢和毒理学

[db:作者] / 2022-12-19 00:00

11.1.2.1 体内代谢过程

FQs除NOR吸收率低(约为给药量的15%)外，多数药物口服后吸收迅速且较为完全，通常吸收率可达60%或更高，血药峰浓度在给药后1～2h即可到达，但不同种类的动物会有明显的个体差异。通常单胃动物在口服FQs后可以迅速吸收;对反刍动物和马属动物，口服FQs后全身血药浓度要低于治疗水平的浓度。例如，成年反刍动物的口服ENR生物利用度只有10%，而与之相比，单胃动物的口服生物利用度可达80%以上。马静脉外给药有异常高的生物利用度，这可能是肝肠循环的结果。钙、铁、镁、铝等离子能与FQs发生螯合，影响内服药物的吸收，降低生物利用度和血药浓度。FQs体内分布广，组织浓度较高，可进入一般抗生素不易到达的部位，如在软组织，在唾液、鼻分泌物、鼻黏液以及支气管上皮中有很高浓度。在狗中，ENR在胆汁和尿液中的浓度超过血浆浓度10～20倍。给母羊注射NOR后，奶中NOR浓度为血清浓度的40倍。ENR与CIP的血浆浓度相似时，ENR进入奶中的浓度为CIP的2倍。在脑脊液中浓度较低，比血浆低，但患脑膜炎时，其浓度增加，可达到血浆浓度的50%。

QNs的血浆蛋白结合率低，多为20%～50%。ENR在牛和兔中的蛋白结合率分别为56%和53%，在马、猪、狗和鸡中则分别为22%、27%、27%和21%，CIP和NOR的血浆蛋白结合率都不超过45%。组织中的蛋白结合率低于血浆。

QNs的主要排泄途径可以分为三类：①经肾脏，如ENR、ORB、OFL、TEM和LOM。②经肝胆系统，如DIF、PEF。胆汁分泌可以导致肠肝循环，引起肠内药物的富集，可以延长机体内某种化合物残留时间。③通过肾脏和肝胆系统共同消除的药物，如MAR、DAN、NOR、CIP和ENO。另外，药物经肠黏膜主动分泌也是QNs排泄的一种机制。各种QNs在肾脏的排泄程度各异。LEV和GAT主要通过肾脏来消除，其中肾脏中LEV的清除率要比肌酐的清除率高出约60%。这一点表明其与肾小球滤过作用和肾小管部分都有关。后来又进-步证实同时服用-定剂量的丙磺舒或西咪替丁，可使某些QNs的肾清除率增加24%～35%。丙磺舒也可以延长GAT和CIP的消除半衰期。

QNs在不同动物体内代谢程度不同，代谢产物也不同。ENR在猪体内有50%转化为CIP，在鸡中则几乎测不到。NOR在肉鸡体内有4种代谢产物，即乙基诺氟沙星、甲酰诺氟沙星、氨基诺氟沙星和去乙基诺氟沙星。在猪体内，主要转化为N-去乙基代谢物和氧化代谢物。QNs的主要生物转化机制见表11-2。

表11-2 QNs的主要生物转化机制

11.1.2.2 毒理学与不良反应

QNs的毒性主要取决于用药剂量和动物种类。一般导致胃肠道的紊乱如呕吐、腹泻。在较高剂量，出现站立不稳、烦躁不安、嗜睡等中枢神经系统症状。高血浆浓度可以产生急性毒性反应，可能由于过多的组胺释放。在犬猫中也有关于这些副作用的报道。此外，兽医治疗中毒性反应还包括幼畜关节病(特别是犬)，以及对眼的毒性(包括猫视网膜变性和由某些QNs引起的囊下白内障)。所有上市的QNs都会发生光敏感化反应，尤其是PEF，而NOR和CIP很少发生。QNs的作用机制主要影响原核细胞的DNA合成，但其个别品种的药物已在真核细胞内显示出致突变作用，研究人员已证明ENR在实验动物中显示一定的致突变和胚胎毒作用，0XO、NAL对大鼠有潜在的致癌作用。

QNs广泛用于兽医临床，已出现细菌耐药性。动物性食品中残留较低浓度的QNs容易诱导人类致病菌产生耐药性。耐药机制有二：①细菌DNA螺旋酶的改变，与细菌高浓度耐药有关。②细菌细胞膜孔蛋白通道的改变或缺失与低浓度耐药有关。耐药菌株DNA螺旋酶的活性改变主要由于gyrA基因突变所致。耐药性问题也是QNs在畜牧养殖业使用争论和政策附带结果的最大源头。目前，首先是在临床分离的肺炎克雷伯氏菌中发现了-种质粒介导的QNs耐药基因(quinolone resistance，qnr)和后来又在大肠杆菌中发现的。对于浓度依赖性抗菌药，gnr通过保护DNA促旋酶(而不是拓扑异构酶IV)免受CIP的抑制来发挥其作用。qnr基因使细菌对QNs敏感性稍稍降低，以致在临床认为qnr株仍然是敏感菌。由于qnr的功能使得拓扑异构酶突变株在正常可以杀死细菌的药物浓度下也可以生存。

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