大环内酯类和林可胺类药物代谢和毒理学

时间：2023-03-25 06:21:12来源：food栏目：食品快速检测阅读：

大环内酯类和林可胺类药物代谢和毒理学

[db:作者] / 2022-12-09 00:00

6.1.2.1体内代谢过程

(1)大环内酯类

MALs一般内服吸收良好，但应注意胃液对药物的破坏作用。OLE吸收相对较快，JOS、ERM和KIT吸收较慢。

MALs在体内分布广泛，由于MALs的弱碱性和脂溶性，其分布特点是组织血浆比值高(5～10：1)，血药浓度不高，但组织分布于细胞内移行性良好。其在低pH的组织特别是肺组织中浓度较高，一般是肝>肺>肾>血浆，肌肉和脂肪中浓度最低。MALs属少数在肺组织内具有较高浓度分布的抗生素之一。给药途径对MALs的残留分布有很大的影响，如KIT内服时，肝组织残留水平最高，而注射时，肾组织残留水平最高。另外，注射部位常保持高浓度的药物残留。TILM在牛肝、肾和注射部位残留浓度最高，放射标记研究表明皮下注射3天和第14 天后，肝、肾中原型药物分别比肌肉、脂肪中高40～80倍和20倍。

内服时，少量MALs会被胃液酸解脱去1个或2个糖链，但在体内，MALs主要在肝脏内代谢。已发现TYL在猪和牛体内的代谢产物有泰乐菌素B (酸解产物)、泰乐菌素C (脱甲基产物)、泰乐菌素D (还原产物)和二氢泰乐菌素B，含量均低于原型药物： SPI 的代谢过程很复杂，已知的主要产物有新螺旋霉素(SPI被胃液酸解产物)和半胱氨酸缩合物，并且有资料显示这些代谢产物可能构成了SPI残留的主要部分； ERM的主要代谢途径是去氧氨基糖链的N-脱甲基反应，产物基本上失去抗菌活性； KIT和JOS的主要代谢途径是羟化； TILM 主要是N-脱甲基； OLE在体内不被代谢，但三乙酰基竹桃霉素可产生多个代谢产物。绝大部分MALs及其代谢产物可较快地经胆管排泄，少部分经肾排泄。所以,胆汁内一般维持很高的药物浓度(高于组织浓度十至上百倍)。在胃肠道内少量的MALs可被重吸收。总的来说，SPI 排泄最慢，其次是TYL，OLE排泄最快。

(2)林可胺类

林可霉素内服吸收不完全，猪内服的生物利用度仅为20%～50%，约1 h血药浓度达到峰值；肌注吸收良好，0.5～2 h血药浓度可达到峰值。药物广泛分布于各种体液和组织中，包括骨骼，还能扩散进入胎盘。肝、肾中药物浓度最高，但脑脊液中的药物浓度即使在炎症时也达不到有效浓度。内服给药时，约50%的林可霉素在肝脏代谢，代谢产物仍具活性。原药及代谢物通过胆汁、尿与乳汁排出，在粪便中可持续排出数日，使敏感微生物受到抑制。肌注给药的半衰期为：马8.1h、黄牛4.1h、水牛9.3h、猪6.8h。

克林霉素内服吸收比林可霉素好,血药浓度达到峰值时间比林可霉素快。犬静注的半衰期为3.2h；肌注的生物利用度为87%，半衰期为3.6h。分布、克林霉素代谢特征与林可霉素相似，但血浆蛋白结合率高，可达90%。

林可胺类药物最大的特点是能渗透到骨组织和胆汁中，且骨髓中的药物浓度与血液中的药物浓度基本相同，而胆汁中的药物浓度比血液中的药物浓度高3～5倍。在临床上，林可胺类药物是治疗急、慢性骨髓炎和肝脓肿的首选药物。另外，林可胺类药物也可用于治疗腹膜炎和吸入性肺炎等疾病。

6.1.2.2毒理学与不良反应

(1)大环内酯类

MALs可分成两组：后期_上市品种(JOS、TILM等)和老品种(ERM、SPI 等)。老品种主要是造成胃肠道反应、神经系统毒性、心脏毒性，其次也偶尔引起肾损害、耳毒性、过敏性紫癜、肥厚性幽门损害、肝损害、过敏反应等不良反应。其中,胃肠道反应是上述比例最高的不良反应，达到81.61%。后期上市品种不良反应则主要是肝损害，包括转氨酶升高、胆汁淤积、黄疸以及其他肝功能异常，肝损害的比例(71.24%)远高于老品种(0.37%)，尤其罗红霉素对肝脏损害最大。因此，在上述药物使用期间要监测动物肝功能，对肝功能不良或是老年动物应谨慎给药。后期品种的突出性质表现为，在引起胃肠道反应方面(2.94%) 远低于老品种引起的不良反应；其次，后期品种中也偶尔有引起心脏毒性、耳毒性、神经系统毒性、过敏性休克的报道。另外，犬猫内服ERM可引起其呕吐、腹痛、腹泻等症状，临床应慎用： TYL不能与聚醚类抗生素合用，否则会导致后者的毒性增强； TILM 因为其毒作用的靶器官是心脏，可引起负性心力效应，因此不能静脉注射，否则可引起牛、猪、马以及灵长类动物死亡。综上所述，MALs毒性低，变态性反应少。

MALs可引起过敏反应、过敏性休克以及过敏性紫癜，严重者可引起动物过敏致死。文献显示MALs引起的过敏反应发生率为8%，过敏性休克发生率为2%，过敏性紫癜发生率为1%左右，过敏致死发生率为0.18%。其中ERM、SPI 引起的过敏反应较JOS严重。

流行病学调查发现，细菌对MALs耐药机制主要是药物结合部位的甲基化阻止药物与靶位的结合，降低药物与靶位的结合效率，从而产生耐药性。其他机制还有细菌细胞膜的泵机制和核糖体蛋白发生基因突变而导致的耐药。由于临床药物的不合理使用，特别是在饲料中添加亚剂量的抗菌药物使得暴露在持续低浓度药物下的细菌在选择压力下易产生耐药性，使能表达的甲基化酶(耐药因子)的细菌大量繁殖，通过耐药质粒的转移使敏感菌转化为耐药菌，从而造成扩散。

(2) 林可胺类

林可胺类药物属于低毒至无毒药物。大剂量内服林可霉素有胃肠道反应，主要有呕吐、腹泻，严重时可产生腹绞痛、腹部压痛、严重水样或脓血样腹泻，伴发热、口渴、精神萎靡等症状。家兔对林可霉素敏感，易引起严重反应或死亡，不宜使用。偶见林可霉素可造成结晶尿的产生。未见与克林霉素毒性反应相关的报道。

林可胺类与MALs的抗菌机制相似，都是作用于细菌核糖体的50s亚基，但林可胺类对革兰氏阴性菌无效，它对葡萄球菌、溶血性链球菌和肺炎球菌等革兰氏阳性菌有较强的抗菌作用。因此，在不合理用药情况下，革兰氏阳性菌在该类药物的选择压力下，获得耐药性的菌株将会增加。

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