聚醚类药物理化性质和用途

[db:作者] / 2022-12-22 00:00

聚醚类抗生素(polyether antibiotics，PEs)是20世纪50年代首次诞生，由链霉菌属发酵分离产生70年代用作兽药应用于畜产养殖业的一类具有载体性质的抗生素，具有高效广谱、作用方式独特、耐药性形成缓慢、低残留等特点，是预防肉鸡球虫病的重要药物。此类化合物与化学合成药物的作用机理不同，两类药物之间不会产生交叉耐药性，可以交替使用或结合使用。作为广谱抑制球虫的抗生素比一般的抗生素类(如四环素、螺旋霉素等)抗球虫活性高，在生产中得到了广泛的应用以。但是，过量地使用这种抗生素会导致在动物产品中残留，甚至会造成畜禽动物的中毒或死亡。

20.1.1 理化性质和用途

PEs是从金色链霉菌(streptomyces aureofaciens)发酵产物中分离得到的一类具有离子载体性质的抗生素，主要有莫能菌素(monensin，MON)、盐霉素(salinomycin，SAL)、拉沙洛菌素(lasalocid，LAS)、马杜霉素(maduramicin，MAD)、甲基盐霉素(narasin，NAR)、赛杜拉霉素(semduramicin，SEM)、尼日利亚菌素(nigericin，NIG)和腐霉素(carriomycin)等。PEs为具有多环醚结构的有机酸，基本骨架为由一定数目的含氧杂环(四氢呋喃和四氢吡喃)连接而成的开链结构，一端连接有羧基，另一端含仲羟基或叔羟基，骨架上连接有众多的甲基、乙基和若干羟基，个别结构中含有不饱和键、羰基、半缩醛、螺旋缩酮、糖苷或芳环。

20.1.1.1 理化性质

PEs为白色结晶，分子量一般在600～900之间，熔点140～270℃。PEs呈酸性，pKa6～8。PEs虽然结构中有众多的含氧基团，但由于烷基位于分子的周边，PEs仍属极性较低的化合物。PEs分子的特殊构象决定了其游离酸和相应的盐具有相似的溶解性：难溶于水，但在绝大多数有机溶剂(包括饱和碳氢溶剂)中有很高的溶解性，如异辛烷、苯、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、丙酮或甲醇等。

PEs具有中等稳定性，其分子中的环状半缩酮、缩酮和糖苷结构对酸性条件敏感，β-羟基酮结构对热及碱性敏感。PEs酸根与碱金属离子形成的电中性络合物较游离酸稳定，因此临床上一般用其钠盐。在溶液中或结晶状态下，PEs的游离酸或盐借分子内氢键和疏水亲脂作用的驱动力自卷呈环状构象存在：PEs分子两端的羧基与羟基靠分子内氢键相互吸引靠近，骨架一侧众多的含氧基团向中心簇集形成一亲核性的离子陷阱，可以螯合阳离子，疏水的烷基则构成亲脂性的外壳，所以，PEs既可结合阳离子又可沿生物膜扩散，具有离子载体性质，这是PEs抗球虫等其他生物学作用的重要基础。不同PEs对各种金属离子的亲和性有差异，但绝大多数PEs仅选择性结合单价离子，主要是碱金属离子，如Na+、K+。LAS具有形成二聚物的倾向，能结合二价阳离子，如Ca+、Mg2+。

常见PEs的理化性质见表20-1。

20.1.1.2 用途

PEs对革兰氏阳性菌有高度的抗菌活性，但对革兰氏阴性菌和真菌则无活性。PEs抗球虫谱广，且不易产生耐药性，是目前最主要的抗球虫药物之一。PEs对鸡的各种致病艾美尔球虫以及防治羔羊、绵羊、犊牛、兔子等家畜的球虫病均有很好的效果。除此之外，PEs还用作牛和猪的促生长剂，提高饲料利用率与增重速度。2009年报道了SAL的抗癌作用6，其杀死小鼠乳腺癌干细胞的效力比普通抗癌药(紫杉醇)高100倍，而且还能抑制新生肿瘤细胞和减缓肿瘤生长速度。2010年Fuchs等发表了SAL抗白血病干细胞的最新研究。白血病干细胞能表达一种ABC的转运蛋白，它可以把细胞内的化学治疗药物转运出胞外，但是SAL对表达ABC转运蛋白的这种癌细胞具有很强的抑制作用，阻止其增殖。

表20-1 常见PEs的理化性质

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